主页 > P元生活 >【Gene爱聊科学】随着衰老,我们大脑中的突变逐渐积累 >

【Gene爱聊科学】随着衰老,我们大脑中的突变逐渐积累

【Gene爱聊科学】随着衰老,我们大脑中的突变逐渐积累
Dr. Vahram Haroutunian holds a human brain in a brain bank in the Bronx borough of New York City, New York, U.S. June 28, 2017. Picture taken June 28, 2017. REUTERS/Carlo Allegri - RC1768FE4310

DNA 突变在人类基因体中以稳定的速度积累,从一代传到下一代。根据所共享的突变多寡,可以用来重建古代人和现代人的谱系关係,使人们在人类演化历史上可以回溯数十万年之久。

我们的体细胞也会发生突变,严重的会导致癌症,那自发的非致癌体细胞突变对我们的人生有何影响呢?两组科学家分别估算了人脑发育和衰老细胞中 DNA 突变率,揭示了神经发育、衰老和神经退化性变化的历史。这些方法也有助于理解可能由于生命后期出现的体细胞突变所导致的複杂疾病 [1]。

卵或精子 DNA 的新生突变可能让人年纪轻轻就罹患疾病。这些「生殖系突变」能够被轻易检测到,因为身体内的所有细胞都会拥有生殖系突变。随着时间的推移,体细胞也会获得突变,无论是因为在 DNA 複製期间引入的错误,或在转录和其他过程中引起的损伤都会造成体细胞突变。

如果随着人类年龄的增长,分裂细胞发生突变,它们仅能在有限数量的细胞中被发现,导致组织突变镶嵌。因为体细胞的特定突变仅存在我们全部细胞的小部分,过去无法有效研究。但是,直到最近的技术发展,才能够从单个细胞的微量 DNA 中进行全基因体定序,接着研究这种体细胞突变的性质和程度,以及由此产生的组织镶嵌现象。

研究组织内细胞突变的遗传模式可用于建立突变的时间或谱系关係,才能更好地理解组织突变镶嵌在人类疾病中的作用。第一个研究分析了出生前大脑中体细胞突变的发生率和起源,随着胎儿发育,突变变得更为常见,这些突变可能导致功能性改变,包括神经精神病或神经发育障碍 [2];第二个研究探讨突变在生命后期是否继续发生,以及不分裂细胞中的 DNA 突变是否与神经退化性疾病相关 [3]。

为了研究这些在发育或衰老期间出现的体细胞突变,精準的单细胞全基因体定序法是必要的。这种方法需要灵敏的全基因体扩增技术;然而,DNA 硷基在损坏在扩增时也会引入额外的错误。事实上,单细胞全基因体定序中假阳性单核苷酸突变的数目可高达一万个,远远超过自然存在的 SNV。即使在癌症或人口基因体定序计画中,导致突变 DNA 损坏也可能是罕见 SNV 定序错误的主要来源 [1]。

美国耶鲁大学的 Flora Vaccarino 等人透过在来自三个人胎儿脑的培养神经元前驱细胞的单细胞增殖方法来解决这个挑战。他们定序了三个人类胎儿尸体的前脑细胞的单细胞基因体。他们不是直接扩增定序的细胞基因体,因为会导致错误,他们利用胎儿神经元细胞複製的能力,并从个别脑细胞中增殖以产生足够的 DNA 进行定序。

他们发现,平均而言,每个细胞含有 200 至 400 个 SNV,而且很大程度上是随机分布在整个基因体中的。脾细胞中也有一小部分 SNV 存在,这显示它们发生在中胚层和神经外胚层组织的分化之前,即胚胎原肠胚形成之前。

透过确定不同年龄的胎儿的突变数目,并了解细胞分裂的平均速度,他们能够计算神经发生过程中的平均突变率,即每个细胞每次分裂有 5.1 个突变。他们的计算进一步外推到发育时期,他们发在早期胚胎的突变率是每个细胞每次分裂有 1.3 个突变。

哈佛医学院和波士顿儿童医院的 Christopher Walsh 等人採取了不同的方法,他们研发出新演算法。从 15 个年龄在 4 个月至 82 岁的人的尸体大脑中研究单个细胞基因体。因为在这些年纪,大多数神经元已经失去了複製的能力,增殖扩大培养细胞是不可能的。因此,他们直接从每个细胞中萃取 DNA,并把其扩增用于定序。

他们发现,一个神经元在起始于婴儿期就约有 600 个突变,并且这种突变每两週就会累积一次,所以到 80 岁的时候神经元就有大约 2,400 个突变,和 Vaccarino 等人的发现相去不远。

他们还观察了来自两个由 DNA 修复酶缺陷引起的神经退化的脑细胞,发现他们的 SNV 比同龄的对照大约多 2.5 倍。大约百分之一的突变可能是功能性的,因为它们会破坏一种蛋白质,所以到了 80 岁的时候,大约一千个神经元中就有一个基因被搞坏。因此,突变累积可能可以解释年龄相关的认知能力下降。

Walsh 等人还指出,SNV 的类型随着年龄而变化,显然由氧化损伤引起的 SNV 在老年人中更为普遍。这与之前的文献相吻合,说明大脑老化的一个原因可能与氧化损伤有关。还有待确定的不仅是这些突变是否可能影响一个人发展某些神经疾病的可能性,而且在发育过程中这些突变是否实际上可能是建立大脑内基本细胞多样性的重要部分 [4]。

这两个研究都得益得单细胞全基因体定序技术的快速发展,未来更多的研究将有助于深入了解这些体细胞突变对疾病和老化的影响。

参考文献:

1) J. H. Lee. Tracing single-cell histories. Science 359, 521 .
2) T. Bae et al., “Different mutational rates and mechanisms in human cells at pregastrulation and neurogenesis,” Science 359, 550 .
3) M.A. Lodato et al., “Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons,” Science 359, 555 .
4) R. Williams. Thousands of Mutations Accumulate in the Human Brain Over a Lifetime. The Scientist. December 7, 2017.

梦幻到捨不得吃啦!彷彿能听到浪潮声的仙气飘飘「美人鱼吐司」

梦幻到捨不得吃啦!彷彿能听到浪潮声的仙气飘飘「美人鱼吐司」

梦幻系的甜点近几年好夯,从镜面蛋糕、彩虹贝果,到独角兽风咖啡,最新又有「美人鱼吐司(Mermaid

梦幻到让你心跳加速!美艳女模与海底生物浪漫共舞

梦幻到让你心跳加速!美艳女模与海底生物浪漫共舞

幻想过《小美人鱼》中的爱丽儿,在大海中也能悠游自在吗?注重海洋生态保育的摄影师Shawn Heinr

梦幻又特别漂浮在半空的泡泡椅

梦幻又特别漂浮在半空的泡泡椅

对于芬兰设计大师EeroAarnio来说,「童梦」是他持续坚持的,他设计出的名椅无数,採用缤纷塑料将

梦幻又舒适的斯德哥尔摩阁楼宅

梦幻又舒适的斯德哥尔摩阁楼宅

位于瑞典的斯德哥尔摩的顶楼小宅,有着北欧惯有的清爽风格,採光良好,无非是希望让阳光能够奢侈的洒落下